精準(zhǔn)靶向，破局小細(xì)胞肺癌——ADC藥物在廣泛期SCLC中的研究進(jìn)展與前景展望

小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一種與吸煙高度相關(guān)的侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以早期轉(zhuǎn)移和預(yù)后極差著稱。自20世紀(jì)70年代以來(lái)，鉑類聯(lián)合依托泊苷化療一直是廣泛期小細(xì)胞肺癌（Extensive-Stage SCLC, ES-SCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，客觀緩解率（ORR）可達(dá)60%-65%，但中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅4.7-5.5個(gè)月，中位總生存期（OS）僅9.9-10.6個(gè)月。近年來(lái)，IMpower133和CASPIAN等III期研究證實(shí)，化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）可改善一線治療結(jié)局，但中位OS僅延長(zhǎng)約2-3個(gè)月[2-3]。二線治療中，拓?fù)涮婵?、蘆比替定和塔拉妥單抗的ORR為20%-40%，中位PFS約3-5個(gè)月，長(zhǎng)期生存獲益仍然有限。在此背景下，抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）作為新型精準(zhǔn)治療手段應(yīng)運(yùn)而生。ADC由單克隆抗體、化學(xué)連接子和細(xì)胞毒性載荷三部分組成，通過(guò)抗體特異性識(shí)別腫瘤抗原，將高毒性藥物精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“魔法子彈”式的靶向殺傷。近年來(lái)，針對(duì)B7-H3、Trop-2、SEZ6、DLL3等靶點(diǎn)的ADC在ES-SCLC中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，ORR達(dá)33.3%-68.0%，中位PFS為4.0-7.6個(gè)月。接下來(lái)，我們將系統(tǒng)梳理ES-SCLC領(lǐng)域ADC的臨床研究進(jìn)展，探討其藥效學(xué)特征、療效與安全性，并展望未來(lái)優(yōu)化策略。

一、ADC的作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)優(yōu)化

ADC的抗腫瘤活性依賴于精密的分子設(shè)計(jì)和多步驟的生物學(xué)過(guò)程。抗體通過(guò)Fab域識(shí)別腫瘤特異性抗原（如DLL3、B7-H3或Trop-2），形成ADC-抗原復(fù)合物后經(jīng)受體介導(dǎo)內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，通過(guò)內(nèi)體/溶酶體運(yùn)輸。在溶酶體的酸性環(huán)境和蛋白酶作用下，連接子裂解釋放載荷，誘導(dǎo)DNA損傷或細(xì)胞周期阻滯，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。連接子設(shè)計(jì)是ADC技術(shù)的核心。可裂解連接子通過(guò)pH或酶依賴性水解釋放載荷，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物具有膜通透性，可擴(kuò)散至鄰近細(xì)胞產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”，這對(duì)抗原表達(dá)異質(zhì)性高的腫瘤尤為重要。不可裂解連接子則需完全降解抗體骨架才能釋放載荷，細(xì)胞毒性局限于靶細(xì)胞附近，但系統(tǒng)穩(wěn)定性更高。藥物抗體比（DAR）是評(píng)估ADC質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)，通常介于2-8之間：DAR過(guò)低導(dǎo)致載荷不足，過(guò)高則增加脫靶毒性。然而，ADC并非完美的靶向治療。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，僅少量給藥劑量到達(dá)腫瘤，大部分分布于正常組織，因連接子不穩(wěn)定性導(dǎo)致載荷提前釋放，產(chǎn)生類似持續(xù)性低劑量化療的系統(tǒng)暴露。因此，ADC本質(zhì)上是“新一代化療”，雖增強(qiáng)靶向性，但治療窗仍有限。影響ADC療效的因素包括：抗原-抗體親和力、抗原密度、內(nèi)吞效率、溶酶體成熟狀態(tài)、載荷膜通透性、腫瘤血管異質(zhì)性及間質(zhì)液壓等。

二、B7-H3靶向ADC：最具臨床前景的賽道

B7同源物3（B7-H3/CD276）是B7家族跨膜蛋白，在約65%的SCLC患者中呈中高度表達(dá)，正常組織表達(dá)有限。B7-H3高表達(dá)與腫瘤侵襲性、T細(xì)胞減少、IFN-γ降低及預(yù)后不良相關(guān)，其通過(guò)激活PI3K/AKT、ERK、STAT3等致癌信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。靶向B7-H3可同時(shí)阻斷其免疫抑制和非免疫促腫瘤機(jī)制，具有雙重治療價(jià)值。Ifinatamab deruxtecan（I-DXd, DS-7300） 是目前研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的B7-H3 ADC，采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd作為載荷，DAR為4，通過(guò)可裂解四肽連接子與抗體半胱氨酸殘基偶聯(lián)。I/II期試驗(yàn)（IDeate-PT01）中，21例經(jīng)治ES-SCLC患者接受I-DXd治療，ORR達(dá)52%，中位DOR、PFS和OS分別為5.9、5.8和9.9個(gè)月，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率36.4%，主要包括惡心、食欲下降和便秘。II期IDeate-Lung01研究進(jìn)一步確立了12 mg/kg為推薦劑量。該劑量組（n=42）ORR為52.4%，顯著優(yōu)于8 mg/kg組的26.1%；盡管≥3級(jí)TRAEs略有增加（45.2% vs 39.1%），但獲益風(fēng)險(xiǎn)比更優(yōu)。擴(kuò)展隊(duì)列（Part 2, n=95）匯總分析顯示，137例患者確認(rèn)ORR為48.2%，中位PFS 4.9個(gè)月，中位OS 10.3個(gè)月。目前，全球III期頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)IDeate-Lung02（NCT06203210）正在進(jìn)行，比較I-DXd與標(biāo)準(zhǔn)二線化療（拓?fù)涮婵怠比岜刃腔蛱J比替定）的療效，旨在確立其標(biāo)準(zhǔn)治療地位。此外，I-DXd聯(lián)合DLL3靶向T細(xì)胞銜接器（TCE）gocatamig的Ib/II期研究（NCT06780137）也已啟動(dòng)，探索協(xié)同增效策略。IDeate-Lung01臨床研究緩解效果圖3. IDeate-Lung01臨床研究PFS和OS結(jié)果YL201是另一款B7-H3 ADC，采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷，DAR為8，通過(guò)蛋白酶可裂解連接子偶聯(lián)。I/II期研究顯示，在79例ES-SCLC患者中，2.0 mg/kg和2.4 mg/kg劑量組的ORR分別為67.7%和63.9%，中位PFS達(dá)7.6和5.7個(gè)月，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率50.0%和71.1%?；诹己茂熜Ш桶踩?，2.0 mg/kg被選為III期試驗(yàn)（NCT06612151）劑量。HS-20093同樣靶向B7-H3，采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷，DAR為4。I期研究（ARTEMIS-001）中，53例可評(píng)估患者的ORR在8.0 mg/kg和10.0 mg/kg組分別為61.3%和50.0%，中位PFS為5.9和7.3個(gè)月，主要毒性為中性粒細(xì)胞減少（39.3%）和白細(xì)胞減少（33.9%）。此外，MHB088C（中位PFS 5.95個(gè)月，中位OS 11.73個(gè)月）、7 MW3711（ORR 62.5%，DCR 100%）、DB-1311/BNT324（ORR 45.5%）等新型B7-H3 ADC均顯示出競(jìng)爭(zhēng)性療效數(shù)據(jù)。值得注意的是，FDA近期因I-DXd在ES-SCLC III期試驗(yàn)中觀察到高于預(yù)期的5級(jí)間質(zhì)性肺?。?/span>ILD）發(fā)生率而暫停了該試驗(yàn)，提示需高度警惕ADC的特殊不良反應(yīng)。

三、DLL3靶向ADC：從失敗中重生的希望

Delta樣蛋白3（DLL3）是Notch信號(hào)通路抑制性配體，在超過(guò)80%的SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，正常成人組織幾乎不表達(dá)。DLL3高表達(dá)與Notch低表達(dá)、ASCL1高表達(dá)及神經(jīng)內(nèi)分泌特征相關(guān)，通過(guò)抑制Notch信號(hào)促進(jìn)SCLC細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移。DLL3在SCLC-A和SCLC-N亞型中高表達(dá)，是極具吸引力的精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T） 是最早進(jìn)入臨床的DLL3 ADC，采用PBD二聚體作為載荷。然而，III期MERU研究顯示，與安慰劑相比，Rova-T未顯著改善OS（8.8 vs 9.9個(gè)月），且毒性顯著（血小板減少9%、胸腔積液4%、光敏反應(yīng)4%），最終停止開發(fā)[5]。SC-002 同樣采用PBD載荷，雖優(yōu)化了DAR和連接子設(shè)計(jì)，但毒性相似且療效無(wú)顯著改善，開發(fā)亦告終止。新一代DLL3 ADC改用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷，安全性顯著改善。ZL-1310 采用喜樹堿衍生物載荷，DAR為8，通過(guò)可裂解三肽連接子偶聯(lián)。Ia期試驗(yàn)中，28例復(fù)發(fā)/難治ES-SCLC患者的ORR和DCR分別達(dá)68%和93%，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率39%，主要為貧血（21.4%）、中性粒細(xì)胞減少（17.9%）和血小板減少（10.7%）。特別值得注意的是，10例基線腦轉(zhuǎn)移患者的ORR高達(dá)80%，DCR 100%，提示潛在顱內(nèi)活性。SHR-4849 同樣采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷，DAR為8。I期研究中，42例可評(píng)估SCLC患者的ORR和DCR分別為59.5%和90.5%，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率37.0%，主要為中性粒細(xì)胞減少（25.9%）、白細(xì)胞減少（25.9%）和貧血（9.3%），無(wú)治療相關(guān)停藥或死亡。此外，IBI3009、FZ-AD005、SYS6040等多款DLL3 ADC正處于I期臨床評(píng)估階段。鑒于DLL3在SCLC的高特異性表達(dá)，其作為CAR-T/NK細(xì)胞治療和雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTEs）靶點(diǎn)的研究也在同步推進(jìn)。

四、其他靶點(diǎn)ADC：探索與突破

Trop-2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2） 在SCLC中表達(dá)率約10%，但在非神經(jīng)內(nèi)分泌亞型（SCLC-P和SCLC-I/Y）中顯著上調(diào)。Sacituzumab govitecan（SG） 是首款Trop-2 ADC，采用SN-38載荷，DAR為8。早期籃式試驗(yàn)中，50例經(jīng)治ES-SCLC患者的ORR僅14%，中位PFS和OS分別為3.7和7.5個(gè)月。II期TROPiCS-03研究改善了患者選擇，43例二線治療患者的ORR提升至41.9%，中位PFS 4.40個(gè)月，中位OS 13.60個(gè)月，但≥3級(jí)TEAEs達(dá)74.4%，中性粒細(xì)胞減少占44.2%。SHR-A1921 在15例可評(píng)估患者中ORR為33.3%，但口腔炎發(fā)生率較高（11.8%）。總體而言，Trop-2 ADC在ES-SCLC的療效中等，且靶點(diǎn)表達(dá)率有限，前景尚不明確。SEZ6（癲癇相關(guān)同源物6） 在SCLC-A和SCLC-N亞型中高表達(dá)，正常組織表達(dá)極低。ABBV-011 采用卡利霉素載荷，因肝毒性（包括2例靜脈閉塞性疾?。┖陀邢薤熜В?/span>ORR 25%）已停止開發(fā)。ABBV-706 改用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷，在80例患者中1.8 mg/kg組ORR達(dá)56.1%，中位PFS 6.8個(gè)月，被選為推薦II期劑量。CD56（神經(jīng)細(xì)胞黏附分子1） 在多數(shù)SCLC中高表達(dá)，但IMGN901（lorvotuzumab mertansine）聯(lián)合化療未能改善PFS（6.2 vs 6.7個(gè)月），且致命事件增加，開發(fā)終止。新型CD56 ADC DXC-006 的I期研究正在進(jìn)行中。EGFR×HER3雙靶點(diǎn)ADC 為SCLC治療帶來(lái)新思路。Iza-bren（BL-B01D1） 采用雙特異性抗體同時(shí)靶向EGFR和HER3，偶聯(lián)新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Ed-04，DAR為8。在58例SCLC患者中，確認(rèn)ORR為44.8%，中位PFS 4.0個(gè)月，中位OS 12.0個(gè)月。其中20例僅接受一線PD-(L)1聯(lián)合鉑類化療的患者亞組療效更優(yōu)，ORR達(dá)75.0%，中位PFS 6.9個(gè)月，中位OS 15.1個(gè)月。III期試驗(yàn)（NCT06500026）正在評(píng)估其在經(jīng)治ES-SCLC中的療效。

五、顱內(nèi)活性：亟需驗(yàn)證的治療潛力

約10%-18%的SCLC患者初診時(shí)即伴腦轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展過(guò)程中40%-50%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后顯著更差。盡管ADC分子量較大且DLL3、TACSTD2、SEZ6在腦轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)較低，臨床證據(jù)顯示部分ADC可能對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效。Rova-T的III期研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS甚至優(yōu)于無(wú)腦轉(zhuǎn)移者（TAHOE研究：7.3 vs 5.4個(gè)月；MERU研究：10.2 vs 8.7個(gè)月）。ZL-1310在10例腦轉(zhuǎn)移患者中系統(tǒng)性ORR達(dá)80%，DCR 100%。IDeate-Lung01研究中，I-DXd 12 mg/kg組52例基線腦轉(zhuǎn)移患者的系統(tǒng)性ORR為46.2%，顱內(nèi)ORR同樣為46.2%。這可能與腦轉(zhuǎn)移破壞血腦屏障及ADC的特定分子特性有關(guān)。IDeate-Lung02 III期試驗(yàn)已納入無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，將進(jìn)一步驗(yàn)證ADC的顱內(nèi)療效。

六、未來(lái)優(yōu)化方向：結(jié)構(gòu)改進(jìn)與精準(zhǔn)策略

結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略包括：（1）篩選高表達(dá)、強(qiáng)內(nèi)吞的腫瘤特異性抗原；（2）開發(fā)抗體片段（Fab、scFv、納米抗體）增強(qiáng)腫瘤穿透；（3）拓展載荷類型（轉(zhuǎn)錄/翻譯效應(yīng)子、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、PROTAC、放射性同位素、免疫刺激劑）；（4）優(yōu)化連接子設(shè)計(jì)（多價(jià)親水連接子、串聯(lián)雙裂解連接子）提高穩(wěn)定性；（5）采用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)（糖基代謝工程、酶介導(dǎo)修飾）降低異質(zhì)性[7-8]?？朔退幉呗孕栳槍?duì)多重機(jī)制：抗原下調(diào)或內(nèi)吞缺陷可通過(guò)聯(lián)合化療/靶向藥或開發(fā)雙特異性ADC（如DLL3×B7-H3）解決；藥物外排泵上調(diào)可聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；溶酶體功能障礙可通過(guò)調(diào)節(jié)pH改善；旁路信號(hào)激活可聯(lián)合通路抑制劑。SG聯(lián)合ATR抑制劑berzosertib的II期研究（NCT04826341）正在評(píng)估中。精準(zhǔn)治療策略基于SCLC分子分型：SCLC-A/SCLC-N高表達(dá)DLL3和SEZ6，SCLC-P/SCLC-I/Y高表達(dá)B7-H3和Trop-2。將分子分型與靶點(diǎn)選擇結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)人群篩選。同時(shí)，DLL3靶向BiTE塔拉妥單抗已獲批二線治療，ADC與TCE的序貫或聯(lián)合策略（如I-DXd+gocatamig、YL201+塔拉妥單抗±PD-L1）正在探索中，旨在通過(guò)直接細(xì)胞毒與T細(xì)胞介導(dǎo)殺傷的協(xié)同作用克服異質(zhì)性。

七、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療正經(jīng)歷從經(jīng)驗(yàn)性化療向精準(zhǔn)靶向治療的范式轉(zhuǎn)變。ADC作為“智能化療”的代表，通過(guò)抗體介導(dǎo)的精準(zhǔn)遞送和高效載荷的腫瘤內(nèi)釋放，在ES-SCLC中展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)化療的療效潛力。B7-H3靶向ADC以45.5%-67.7%的ORR和4.9-7.6個(gè)月的中位PFS成為最成熟賽道，多款藥物已進(jìn)入III期臨床；DLL3靶向ADC在經(jīng)歷早期失敗后重生，新一代藥物以拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷實(shí)現(xiàn)療效與安全的平衡；SEZ6、EGFR×HER3等新靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，豐富了治療選擇。然而，ADC的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨關(guān)鍵挑戰(zhàn)：顱內(nèi)療效需大規(guī)模驗(yàn)證；預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物亟待確立；與TCE的最佳序貫/聯(lián)合策略尚待明確；神經(jīng)內(nèi)分泌癌等其他適應(yīng)癥有待探索；ILD等特殊毒性需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。未來(lái)，通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化提升治療窗、基于分子分型精準(zhǔn)選擇靶點(diǎn)、合理設(shè)計(jì)聯(lián)合方案克服耐藥，ADC有望推動(dòng)ES-SCLC管理從經(jīng)驗(yàn)治療邁向生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)新時(shí)代，為這一難治性疾病帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的生存獲益改善。